• 分類：科研成果
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• 來源：營養與健康所
• 發布時間：2025-05-29 08:27
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【概要描述】近日，中國科學院上海營養與健康研究所陳雁研究團隊攜手上海科技大學，在國際權威學術期刊《The Journal of Nutritional Biochemistry》上發表了一篇題為《Short-term methionine deprivation inhibits TCA cycle and regulates macrophage polarization through uncharged tRNA and PDHA1 phosphorylation》（短期甲硫氨酸剝奪通過未帶電tRNA和PDHA1磷酸化抑制三羧酸循環并調控巨噬細胞極化）的研究論文。該研究首次深度揭示了甲硫氨酸剝奪借助GCN2非依賴途徑抑制線粒體三羧酸循環（TCA）的核心機制，同時闡明了其通過代謝重編程調控巨噬細胞極化的全新路徑，為代謝性疾病的治療以及癌癥免疫干預策略的制定提供了堅實的理論支撐。 甲硫氨酸限制（Methionine Restriction, MR）作為一種被廣泛認可的經典營養干預手段，過往研究已證實其能夠通過激活綜合應激反應（ISR），上調ATF4和FGF21的表達水平，進而在改善胰島素抵抗、延長生物體壽命以及抑制腫瘤生長等方面發揮積極作用。然而，MR對葡萄糖代謝關鍵通路——如TCA循環的直接影響，以及其在免疫調控方面的具體功能，目前仍存在諸多未解之謎。近年來，相關研究發現甲硫氨酸代謝過程中的中間產物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的耗竭，會擾亂線粒體的脂酰化修飾過程，迫使TCA循環的中間產物外流至氨基酸合成通路。 為了進一步深入探究甲硫氨酸對線粒體代謝產生影響的內在機制，研究團隊巧妙運用碳同位素示蹤技術，取得了具有突破性的發現。結果顯示，甲硫氨酸剝奪能夠顯著降低TCA循環中代謝物（如檸檬酸、α-酮戊二酸）的含量水平，同時抑制線粒體的呼吸速率。此外，甲硫氨酸剝奪還可迅速誘導丙酮酸脫氫酶復合體（PDH）E1亞基PDHA1的Ser293位點發生磷酸化，進而抑制PDH復合體的活性，最終導致TCA循環受到抑制。后續的深入研究進一步證實，甲硫氨酸剝奪誘導的PDHA1磷酸化過程完全獨立于經典的ISR通路，而未結合的tRNA才是引發這一系列變化的核心觸發因素。研究團隊在巨噬細胞相關研究中還發現，甲硫氨酸剝奪通過相同的機制促進巨噬細胞向M1型極化（即促炎表型），并且明確證實PDHA1磷酸化是代謝與免疫調控之間的核心樞紐。 該研究首次創新性揭示了甲硫氨酸剝奪通過GCN2非依賴途徑抑制TCA循環的新機制，這一發現突破了經典的ISR理論框架，構建了“營養感知-代謝重塑-免疫調控”三位一體的動態調控模型，為代謝性疾病以及腫瘤免疫微環境調控領域的深入研究提供了全新的視角。同時，該研究還提出未結合的tRNA不僅在翻譯調控中扮演信號分子的角色，更直接參與到線粒體代謝節點的調控過程中，這一發現極大地拓展了非經典氨基酸感知機制的理論范疇。 在本研究中，中國科學院上海營養與健康研究所的陳雁研究員擔任通訊作者，營養與健康所與上海科技大學聯合培養的博士研究生朱新宇為論文的第一作者。本研究得到了國家自然科學基金、國家重點研發計劃以及上海市科技重大專項的資助支持，實驗數據依托營養與健康所的代謝組學平臺完成。 研究論文鏈接： https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0955286325001020 ? 圖：通過碳同位素示蹤技術（13C-Glucose代謝流分析）發現，剝奪甲硫氨酸可顯著降低TCA循環代謝物（如檸檬酸、α-酮戊二酸）水平